在家庭的影響下,盧毅4歲開始學習書法,7歲開始參加國內各種比賽。1993年,盧毅被時任中央電視臺《人間萬象》欄目攝影師的畢福劍選中,參與拍攝欄目短劇《風箏飄飄》。之后,作為嘉賓小演員,常駐青島電視臺少兒頻道。1996年,盧毅進入青島小海燕藝術團學習合唱。1999年,進入青島第三十九中學藝術班就讀初中,專業學習表演。2002年初中畢業后,盧毅考進私立高中青島志成實驗中學就讀。2006年,在恩師劉元鳴的栽培下,拿到了中央戲劇學院2006級導演系導演表演混合班的錄取通知書。2006-2010年,盧毅在中戲進行舞臺劇導演,表演的學習。在校期間,他連續兩次獲得國家獎學金,當選為北京市三好學生,優秀班干部,作為06級導表混合班的班長,帶領全班成為“2010年度北京市優秀班集體”。
2022年3月1日,參演的都市情感劇《我們好好在一起》播出,在劇中飾演梁長久。
小說改編：張愛玲《霸王別姬》中飾演項羽蘇青《我的手》中飾演富家公子劇本片段：《松林深處》中飾演本杰明《雷雨》中飾演周萍《我可憐的馬拉特》中飾演馬拉特《瞎了一只眼》中飾演辛田《最前的和最后的》中飾演基思《馬》中飾演狄薩特《光蘚》中飾演船長《恭順的妓女》中飾演黑人《欲望號街車》中飾演斯坦利《人質》中飾演搶劫者大戲：《秦王政》中飾演呂不韋并在國家大劇院進行演出其他：在校期間獲得2008-2009學年度國家一等獎學金2007年參加教育部主辦助學貸款晚會演出小品2008年參加CCTV小品大賽演出小品《藝考》話劇：《秦王政》中飾演呂不韋《羅慕路斯大帝》中飾演鄂多亞克林兆華工作室《回家》中飾演老人聲音《別折騰》中飾演帥哥《東施西施》中飾演老板《葉企孫》中飾演管家李大勺膠片電影：《情系喀斯特》飾男二貓兒盧毅寫真電視劇《娘親舅大》電影《紅海行動》