毛曉慧從初中時期便開始利用業余時間從事平面模特的工作。高中時她則就讀于寧波外事學校影視表演專業。2012年,16歲的毛曉慧因拍攝了一組在籃球場邊的“小清新”照片而在網絡上獲得了頗多關注。而她也因此受到了《新婚姻時代》劇組和諸多平面廣告拍攝的邀約,但毛曉慧卻選擇推掉了這些工作,繼續完成學業。之后兩年,毛曉慧刻苦學習,專注藝考。2014年,她相繼通過了解放軍藝術學院,南京藝術學院,上海戲劇學院,復旦大學的校考三試,而毛曉慧則最終選擇進入上海戲劇學院表演系就讀。
《神雕俠侶》劇照2017年,毛曉慧參加了話劇《狂飆》的面試,經過幾輪篩選,她最終被導演田沁鑫選中,在劇中飾演了勇敢無畏的黃大琳。2018年,毛曉慧完成了個人的熒屏處女作,她主演了根據海飄雪同名小說改編的古裝傳奇劇《長相守》,在劇中飾演冰雪聰明,膽識過人并擁有領導才能的花木槿,該劇于2020年5月15日在優酷,愛奇藝和騰訊視頻播出；隨后,毛曉慧經過選拔,獲得了主演金庸武俠劇《神雕俠侶》的機會,而她在劇中則飾演了秀美若仙且天姿靈秀,純真聰慧又堅韌豁達的古墓派第三代掌門人小龍女；同年,其出演的話劇《狂飆》還相繼在北京國家話劇院戲劇場和日本東京進行了演出；12月,毛曉慧出席了中國時尚權力榜”頒獎典禮,并獲得了年度驚喜女演員獎項。2019年7月,毛曉慧與翟宇佳,張國強合作主演軍事題材電影《八秒半英雄》,在劇中飾演軍嫂夏天；10月,加盟國內首檔導演選角真人秀《演員請就位》。2020年9月29日,主演抗疫題材時代報告劇《在一起》之《方艙》播出。2021年5月17日,與靳東,李乃文,吳越,高露合作主演農村題材劇《溫暖的味道》播出,在劇中飾演95后直播博主徐唯一；9月14日,參演的青春勵志年代劇《啟航：當風起時》騰訊視頻播出,她在劇中飾演謝航。2022年4月,加盟網劇《仙劍奇俠傳四》；8月12日,主演的電視劇《西進西進》開機；9月29日,出演的網劇《浮生之異想世界》播出；12月18日,出席《海南島國際電影節開幕式晚會》,與陳都靈,梁靖康等共同演唱開場曲《海南海南》。2023年1月25日,友情出演的都市女性情感劇《耀眼的你啊》播出；6月19日,參演的電視劇《大奉打更人》陣容官宣；7月10日,特邀出演的電視劇《曾少年》播出,她在劇中飾演了堅韌勤懇的肖千喜。
毛曉慧活動圖毛曉慧戲里戲外風格切換自如,拍戲的時候連說臺詞都很溫柔,但一拍完就會展現出活潑開朗的一面。而跳出角色的她其實只是一個簡單普通的小女生,和同齡的女生一樣,她喜歡在微博分享喜歡的東西,且私底下的性格也從來不遮遮掩掩,反而沒有“小龍女”的清冷和不食人間煙火。在《時尚芭莎》的一組寫真中,毛曉慧的時尚照片表現力好,很有王家衛電影的港風感覺”,且“眉眼有點像清純版的章子怡”。同時,她也展現了電影級的面孔和很強的可塑性。盡管沒有一身白衣飄飄,“素顏”的毛曉慧依舊清純十足,自帶仙氣。